MSS Wiki　開発者ブログ　（メモ？）

メソッド数が65k(65536)を超えると下記のビルドエラーが発生します。
ライブラリ等のメソッド数も含まれるため、大きめのライブラリをいくつか使用しているとわりと遭遇する。

UNEXPECTED TOP-LEVEL EXCEPTION:
com.android.dex.DexIndexOverflowException: method ID not in [0, 0xffff]: 65536

サポートライブラリはビルドツールv21.1.0以上から利用出来ます。
・build.gradle

android {
  buildToolsVersion "21.1.0"
  
  defaultConfig {
    ...
    // Enabling multidex support.
    multiDexEnabled true
  }
}

dependencies {
  compile 'com.android.support:multidex:1.0.0'
}

Applicationクラスを実装している場合は、継承をMultiDexApplicationに変更し、attachBaseContextをOverrideする。
・MyApp.java

public class MyApp extends MultiDexApplication {
  @Override
  protected void attachBaseContext(Context base) {
    super.attachBaseContext(base);
    MultiDex.install(this);
  }
}

Applicationクラスを実装していない場合は、AndroidManifestの<application>にMultiDexApplicationを指定する。
・AndroidManifest.xml

<application>
  ...
  android:name="android.support.multidex.MultiDexApplication">
  ...
</application>

minSdkVersion が21 以上の場合と21 未満の場合では、multidex の仕組みが異なり ます。 minSdkVersion 21 以上であればART 環境で実行されることが保証できるため、ARTが もっている複数のdexファイルを一つのoat ファイルにまとめる機能を前提とすることが できます。そのため、クラス間の依存を気にせずに複数のdexファイルへ分割を行うこと ができます。 minSdkVersion 21 未満の場合はDalvik 環境で実行される可能性があるため、ひとつ目 のdex ファイルのみでアプリを起動し、その中の処理でふたつ目以降のdexファイルを読 み込む処理を実行する必要があります。ひとつ目のdex ファイルに入れておかなければな らないクラスとふたつ目以降のdexファイルでも問題のないクラスを、クラスの依存関係 を解析したうえで適切に振り分ける必要があります。 この解析処理は時間がかかるため、minSdkVersionが21未満のアプリでmultidexを有 効化する場合は別途minSdkVersionが21のProduct Flavorを追加し普段の開発はこの追 加したProduct Flavorで行うのがお勧めです。
(引用:Android実践プログラミング)

http://developer.android.com/intl/ja/tools/building/multidex.html